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项目进展

原花青素对2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血保护作用的研究

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目前普遍认为,糖尿病脑梗死的一个重要危险因素,其合并脑梗死的相对危险程度是非糖尿病患者的2-3倍。由于近年来老年人口的不断增多,糖尿病患者的比例逐年上升,2型糖尿病合并脑梗死已成为当前严重危害人类生命与健康的常见病,其发病后症状重、预后差、死亡率高,给社会和家庭带来的沉重负担已越来越引起学者的关注。目前虽已有各种类型药物用于临床,但疗效均不理想。

      半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)被认为是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路,在各种因素启动的凋亡程序中起最后枢纽作用。有研究报导在超负荷血糖或胰岛素缺乏条件下,Caspase-3参与了2型糖尿病加重脑缺血再灌注后海马神经元损伤的病理过程,推测Caspase-3介导的细胞凋亡机制可能是2型糖尿病加重脑缺血再灌注海马神经元损伤的机制之一。

     JAK/STAT途径是一条重要的信号转导途径,在转导细胞因子信号中扮演着十分重要的角色。这种途径通过穿膜受体将细胞外多肽信号信息直接传送到核内的靶基因启动子,发挥信号转导子与基因转录活化子蛋白的双重作用,是一种不需要第二信使的比较简单的转录化转录调控机制。脑缺血时能引起大量细胞因子和生长因子的释放,这些因子能够激活JAK/STAT信号通路,现已证实脑缺血可以诱导STAT1蛋白表达增加,使JAK/STAT信号通路激活。脑缺血能诱导磷酸化STAT1蛋白活化及核转位,它们通过调节与凋亡和细胞死亡相关蛋白Caspase-3的转录与磷酸化参与了缺血性脑损伤的过程。

     原花青素(PC)具有抗氧化、降低毛细血管通透性和对心血管具有多种药理作用。其含有大量活性酚羟基使其具有很强的抗氧化及清除各种活性氧自由基的能力,从药理机制和脑血管病发病机制上看,PC对缺血性脑血管病应有较好的作用。

     本实验建立在上述研究的基础之上,利用2型糖尿病局灶性脑缺血大鼠模型,PC为干预手段,观察2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血术后24h的神经行为学评分,脑组织病理形态学变化,及免疫组化法观察脑组织STAT1,Caspase-3蛋白表达的变化。进一步探讨PC对2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血的神经保护机制,为其临床应用提供理论依据。 我们的结论是:2型糖尿病能加重缺血性脑损伤,PC对2型糖尿病局灶性脑缺血大鼠具有神经保护作用,其机制可能使通过降低STAT1蛋白的表达,影响JAK/STAT信号转导途径,进而减少Caspase-3表达,最终抑制细胞凋亡有关。

     实验结果已撰写成论文发表于SCI收录杂Neuroendocrinology Letters: Song CG, Yang X, Min LQ, Liu CX, Zhao CS. The effect of procyanidin on expression of STAT1 in type 2 diabetes mellitus SD rats with focal cerebral ischemia. Neuroendocrinol Lett.2014; 35(1):68-72. 主要科技创新

     本实验对建立2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血模型及在此基础上的药物干预进行了研究,本2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血模型更接近于临床。脑缺血后可以有多种途径最终通过Caspase-3实现神经细胞的凋亡,包括JAK/STAT信号通路,本实验从PC是否通过影响JAK/STAT信号通路导致凋亡基因Caspase-3减少最终实现脑保护作用的角度进行了研究,目前国际上未见相关研究报道,具有很强的创新性。查新点所述“原花青素(PC)通过影响JAK/STAT信号通路导致凋亡基因Caspase-3减少最终实现对2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血模型的脑保护作用”,虽然,文献1-5分别提及了原花青素对2型糖尿病SD大鼠局灶性脑缺血具有保护作用,但未见提及“原花青素通过影响JAK/STAT信号通路导致凋亡基因Caspase-3减少”来实现对2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血模型的脑保护作用;文献6、7为该查新委托人(必赢亚州官网 宋程光)所著文献。

     结论如下:关于原花青素对2型糖尿病SD大鼠局灶性脑缺血具有保护作用,已分别有文献报道。但该委托单位完成的以查新点[原花青素(PC)通过影响JAK/STAT信号通路导致凋亡基因Caspase-3减少最终实现对2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血模型的脑保护作用]为主要特征的“原花青素对2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血保护作用的研究”,未见国内文献报道。

     本研究探讨原花青素(PC)对2型糖尿病局灶性脑缺血大鼠的神经保护作用及其可能的机制,为其临床应用提供理论依据。

     我们选用健康Sprague-Dawley大鼠雌雄各半,随机分为正常大鼠单纯缺血组,2型糖尿病单纯缺血组,PC三个剂量组(PC-1、2、3组,分别以PC粉剂50mg/kg.次、100mg/kg.次、200mg/kg.次)。制作2型糖尿病大鼠局灶性脑缺血模型,进行神经行为学评分,HE染色,免疫组化SABC染色法对信号转导及转录激活因子1(STAT1)、凋亡级联反应的关键蛋白酶-半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)进行定量分析,统计大鼠缺血侧大脑皮质缺血半暗带区每高倍镜视野STAT1和Caspase-3蛋白的阳性细胞数。 与正常大鼠单纯缺血组比较:2型糖尿病单纯缺血组大鼠脑组织STAT1、Caspase-3 阳性细胞数增多,神经行为学评分明显升高(P<0.01),HE染色示神经细胞受损明显;与2型糖尿病单纯缺血组比较:PC-1、2、3组均能使STAT1、Caspase-3 蛋白表达减少,神经行为学评分降低(P<0.01),改善神经细胞的受损程度,其中PC-2、3组较PC-1组作用更明显(P<0.01),但PC-2、3组间无明显差异(P >0.05)。

     我们的结论是:2型糖尿病能加重缺血性脑损伤,PC对2型糖尿病局灶性脑缺血大鼠具有神经保护作用,其机制可能使通过降低STAT1蛋白的表达,影响JAK/STAT信号转导途径,进而减少Caspase-3表达,最终抑制细胞凋亡有关。目前国际上尚未见相关研究报道。 本实验结果已撰写成论文发表于SCI收录杂志Neuroendocrinology Letters: Song CG, Yang X, Min LQ, Liu CX, Zhao CS. The effect of procyanidin on expression of STAT1 in type 2 diabetes mellitus SD rats with focal cerebral ischemia. Neuroendocrinol Lett.2014; 35(1):68-72.

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